葡萄牙与西班牙开启了大航海时代，而在这一潮流中，葡萄牙又走在西班牙前面，这主要得益於葡萄牙王国的形成要更早些。在葡萄牙人已经如火如荼地进行大航海探险时，西班牙王国尚未真正形成。葡萄牙的恩里克王子（1394年--1460年）被公认为大航海时代的开启者，虽然其并没有真正远洋，但后人仍把这一殊荣授予他。
恩里克王子以国家名义励航海事业，建立了世界上最早的航海学校，网罗各国优秀的地理学家、数学家、天文学家、航海家等等为自己服务，并搜集各地的地理、海流、气象、航海等文献资料而加以整理编修，同时还培养了大量的水手。在恩里克王子主管葡萄牙航海事业时间，葡萄牙成为了世界上最早的航海中心，欧洲各国的航海冒险家都希望到葡萄牙寻找机会。而哥伦布也不例外，但却在葡萄牙遭到了冷遇，倘若葡萄牙能重用哥伦布，就可以继续垄断大航海，而没西班牙的机会了，但为何葡萄牙会错失哥伦布呢？
其一，在哥伦布游说葡萄牙时，葡萄牙的航海已获得重大成就，因而不愿意放弃既有方向的成果。哥伦布的航行方向是西向横渡大西洋，而葡萄牙之前的航海方向是沿非洲西海岸南下。哥伦布两次向葡萄牙提出西航至印度的建议，遭到葡萄牙当局的拒绝，是1483年与1488年。而哥伦布在西班牙女王伊拉贝拉的支持下，得以开启大航海探险，是1492年。
葡萄牙的船队在15世纪30年代已经到达了几内亚、塞拉里昂地区，至15世纪70年代已经抵达了刚果。1487年，葡萄牙的迪亚士船队已经绕过了非洲最南端的好望角，而首次进入了非洲东海岸。葡萄牙另一位探险家达·伽马於1498年，真正到达了东方目的地-印度。
由于葡萄牙的航行战略方向是沿非洲西海岸南下以到达东方，并且在此探险殖民的过程中，尝到了奴隶贸易、开采黄金等带来的巨大甜头。当然也就不愿意放弃既有方向的成果，而再往另一未知方向去投资。而葡萄牙又是小国，也没有太多的资源、人力去盲目探险。
其二，葡萄牙当局也对哥伦布西航建议作了评估，而得出了西渡大西洋并非到达东方捷径的正确评断。哥伦布游说葡萄牙时，欧洲已经接受了“地圆学说”，认为西渡大西洋也完全可以到达东方，但远没有哥伦布那么乐观。可以说，葡萄牙对哥伦布西航建议的评估是正确的。
哥伦布首次西航就遇到了种种挫折，哥伦布的船队在完全未知的海域漂泊了两个多月，始终没有见到陆地。哥伦布为稳定船员们的不满情绪，瞒报航速和航程。可船员们越来越恐慌，而要求返航的呼声越来越大，并准备了叛乱。最终，哥伦布被迫向船员们承诺，再往西航行三天，如果还见不到陆地就返航。幸运的是，限期最后一天的晚上终于见到了亮光。第二天，船队正式登陆。
但是，哥伦布登陆的地点，却并不是其原先的目的地，而是当时欧洲人所不知道的“新大陆”。哥伦布至死，都以为自己到达了东方的印度。但在事实上，葡萄牙到达印度要比西班牙早得多。
从到达东方（印度、中国）的目标上来看，葡萄牙对哥伦布西航建议的评估是正确的。但哥伦布的成就，在於意外地发现了一块“新大陆”，如果不存在这块“新大陆”，哥伦布也不会有后世那么高的地位。因此，葡萄牙拒绝哥伦布并非决策错误，而是哥伦布在错误之路上获得了意外。
西班牙之所以会接受哥伦布西航的建议，还有一个原因就是在当时，航路及其附近海域也是有所有权的，而归发现国所有。即是，已探明的非洲西海岸的航路及附经海域归葡萄牙所有。而西班牙的航海滞后於葡萄牙，只得向西寻找出路。
